杀死所有实体瘤？一场关于潜在抗癌药物的短暂超前狂欢

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“超级抗癌药”问世，市场为之震动，实则过度解读。从细胞试验到成药，尚有十万八千里路，而沿途遍布着“夭折”创新药的累累白骨。

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8月1日，美国顶级癌症治疗和研究机构希望城市（City of Hope）国家医疗中心发布了一则堪称炸裂的消息——该机构科学家利用增殖细胞核抗原（PCNA），开发出了一种靶向化疗药物（AOH1996），在临床研究中似乎可以消灭所有的实体肿瘤。

图源自希望城市（City of Hope）国家医疗中心官网

一石激起千层浪，一场“人类攻克癌症”的舆论狂欢启幕，但医疗界对此却异常冷静，国内专家称“抗肿瘤治疗没有神药”“还需持谨慎态度”。

细究事件源头，希望城市（City of Hope）最新披露的研究成果其实存在着极具误导性的夸大解读，新药研发严谨又漫长的周期和低成功率以及肿瘤异质性的存在等，均被忽略。

研究仍在临床前阶段，安全性良好

希望城市（City of Hope）发布的消息基于其科学家对PCNA靶向小分子抑制剂AOH1996的临床前机理研究，上述研究已经以论文形式发表在《细胞》子刊Cell Chemical Biology。

根据研究报告，科学家在70多个癌细胞系和几组正常细胞中测试了AOH1996，发现该潜在药物可以靶向癌细胞中异常的PCNA，从而引发癌细胞的死亡，同时并没有中断健康干细胞的繁殖周期。

据了解，PCNA是一种存在于所有真核细胞中的蛋白质，在DNA合成和修复中发挥关键作用，被广泛用作肿瘤进展的标志物，也被视作潜在的抗癌靶点。

安全性方面的验证主要包括细胞和动物模型两部分。在希望城市（City of Hope）国家医疗中心官网文章中，教授Linda Malkas博士表示，“在细胞和动物模型中，AOH1996单药或联合用药均可抑制肿瘤生长，且不产生毒性。”

研究指出，在包含乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌和肺癌等所检测的70多种癌细胞系中，AOH1996达到50%生长抑制（GI 50）的中位浓度约为300 nM。AOH1996在包括人外周血单核细胞（PBMC）、小气道上皮细胞（hSEAC）和神经嵴干细胞（7SM0032）等非恶性细胞并无发现显著的毒性，即使药物使用浓度高达10μM。

发表的论文也显示，AOH1996能通过在临床使用相容的配方进行口服给药。即在人神经母细胞瘤的异种移植肿瘤小鼠模型当中，研究人员以口服的方式对小鼠进行AOH1996的给药，对照未经治疗组小鼠，以及AOH1996与化疗药物伊立替康（irinotecan）联用的治疗效果。

AOH1996展现出了良好的安全性，在遵循美国FDA良好实验室规范（GLP）指南的研究中，该药物在小鼠和狗中，在有效剂量的6倍或更多倍时不会引起明显的毒性。但是，这一结果是否在人类当中相同，则有赖临床试验来印证。

值得注意的是，上述的部分优良数据及安全性表现均来自临床前研究阶段。在新药研发过程中，临床前研究主要是用于评估新药的安全性、药效和药代动力学特性，这也是一款候选药物能进入临床试验阶段的前提。

据了解，潜在药物AOH1996于2022年8月启动I期临床试验阶段，来测试药物的安全性和推荐使用剂量等情况。该药物已独家授权给由希望城市教授Linda Malkas博士所联合创建的RLL初创公司。

结果如何，尚不可知。2010年至2015年统计数据显示，美国单个抗癌新药开启临床Ⅰ期试验10年内获批的概率仅为10.4%。

有效性有待进一步验证，抗癌药物研发复杂性不容忽视

从本次发布的论文中，其实也能窥得AOH1996的潜在有效性。

在动物模型试验中，研究人员设置了三组试验，其中对小鼠肿瘤模型单独使用AOH1996和不治疗组小鼠的生存时间类似，而AOH1996与化疗药物伊立替康（irinotecan）联用的治疗效果要更佳。伊立替康是一种拓扑异构酶抑制物，可影响细胞DNA的复制与转录。

根据实验结果，单独使用AOH1996的小鼠的中位生存率增加约11.5%，未观察到统计学上的显著差异。可能导致这一结果的原因是队列规模小和治疗持续时间。而同时使用AOH1996和伊立替康联合疗法治疗小鼠时，与未经治疗的对照组相较，分别使中位生存率增加了34.6%和55.4%。

对比发现，联合治疗可为小鼠带来统计学上显著的生存获益。这意味着，该药物具有被开发为联合疗法以治疗不同癌症的潜力。

在抗癌新药研发领域，还要关注肿瘤异质性的存在的影响。

肿瘤异质性是恶性肿瘤的特征之一，指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。

深圳市第三人民医院党委副书记、院长卢洪洲也撰文指出，AOH1996虽然特异靶向PCNA亚型（caPCNA），但是肿瘤异质性的存在可能使得caPCNA在肿瘤的表达存在明显差异。

就潜在药物AOH1996而言，其三组小鼠试验所呈现的结果，或许就与肿瘤异质性高的特性相关。

相较于动物模型和试验肿瘤细胞系，真实的肿瘤异质性还要更高。

卢洪洲也表示，肿瘤及肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）的复杂性给肿瘤治疗带来了巨大的挑战，除了肿瘤自身外的TME促癌和耐药作用亦不容忽视。

进一步来看，也正因为肿瘤异质性的存在、肿瘤微环境的复杂性等因素，让万众期待的“超级抗癌药”犹如空中楼阁，目前，实现“杀死所有实体肿瘤”，难于登天。

（本文首发于钛媒体App 作者丨杨亚茹 编辑丨孙骋）